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肖九轻回到家里，叶宸看着她说：回来了？肖九轻说：嗯！说完坐在椅子上。叶宸说：又是什么人？肖九轻说：一个叫宋建安的人，给他爸看病。叶宸坐起来看着她说：你能治？肖九轻笑着说道：你把我当什么了？华佗再世啊！他得的可是肺癌，肺癌（ngcer），别名支气管肺癌，是一种恶性肿瘤，癌细胞主要起源于支气管的黏膜上皮。肺癌通常可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种类型，绝大多数肺癌为非小细胞肺癌，常见于吸烟或被动吸烟人群。小细胞肺癌的恶性程度更高，肿瘤细胞倍增速度快，易向远处转移，主要发生在吸烟人群中。目前认为吸烟是肺癌的最重要的高危因素，烟草中有超过3000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如：苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。<\/p>
2，职业和环境接触<\/p>
肺癌是职业癌中最重要的一种。估约10%的肺癌患者有环境和职业接触史。现已证明以下9种职业环境致癌物增加肺癌的发生率：铝制品的副产品、砷、石棉、bis-ethylether、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率，空气污染，特别是工业废气均能引发肺癌。<\/p>
3.电离辐射<\/p>
肺脏是对放射线较为敏感的器官。电离辐射致肺癌的最初证据来自Seeberg-joakiov矿山的资料，该矿内空气中氡及其子体浓度高，诱发的多是支气管的小细胞癌。美国曾有报道开采放射性矿石的矿工70%～80%死于放射引起的职业性肺癌，以鳞癌为主，从开始接触到发病时间为10～45年，平均时间为25年，平均发病年龄为38岁。氡及其子体的受量积累超过120工作水平日（WLM）时发病率开始增高，而超过1800WLM则更显著增加达20～30倍。将小鼠暴露于这些矿山的气体和粉尘中，可诱发肺肿瘤。日本***爆炸幸存者中患肺癌者显著增加。Beebe在对广岛***爆炸幸存者终身随访时发现，距爆心小于1400的幸存者较距爆心1400～1900和2000以外的幸存者，其死于肺癌者明显增加。<\/p>
4.既往肺部慢性感染<\/p>
如肺结核、支气管扩张症等患者，支气管上皮在慢性感染过程中可能化生为鳞状上皮致使癌变，但较为少见。<\/p>
5.遗传等因素<\/p>
家族聚集、遗传易感性以及免疫功能降低，代谢、内分泌功能失调等也可能在<\/p>
肺癌的发生中起重要作用。许多研究证明，遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和\/或个体中起重要作用。<\/p>
6.大气污染<\/p>
发达国家肺癌的发病率高，主要原因是由于工业和交通发达地区，石油，煤和内燃机等燃烧后和沥青公路尘埃产生的含有苯并芘致癌烃等有害物质污染大气有关。大气污染与吸烟对肺癌的发病率可能互相促进，起协同作用。<\/p>
叶宸说：能治愈吗？肖九轻说：要看情况，早期的话通过手术切除就可以改善症状，但如果是中期或者后期，治愈的记录会大大减少，但可以通过抑制中医治疗，国外正在研制一种治疗癌症的特效药，?CAR-T，全称ChiritigeorT-CellIunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，该细胞疗法是肿瘤免疫细胞治疗的一个新兴发展方向，已在B细胞白血病或淋巴瘤患者中取得了显著的临床疗效。其基本原理是体外合成识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)”，通过多种方式将其递送至患者自身的T细胞，使患者的T细胞表达肿瘤抗原受体，经过进一步纯化和大量扩增后，将基因工程化的患者T细胞回输给患者，从而实现治疗的目的。<\/p>
CAR-T细胞在癌症患者中的产生和应用<\/p>
CAR结构<\/p>
CAR由三个主要的结构域组成:胞外抗原结合域、跨膜结构域与胞内信号域。<\/p>
胞外抗原结合域由识别并结合抗原的单克隆抗体的单链可变片段scFv和起连接作用的铰链区Hge组成；跨膜结构域可促进CAR在T细胞表面的表达；胞内信号域由信号转导结构域和共刺激域（第一代CAR无共刺激域）构成，对于T细胞激活非常重要。<\/p>
其中，单链可变片段scFv作为抗原结合域非常关键，它通过跨膜结构域与细胞内的信号域相连，识别和结合癌细胞呈现的抗原，继而将细胞外抗原结合信号转导至CAR-T细胞，启动下游信号级联的激活。<\/p>
截止目前，CAR-T细胞免疫疗法已发展至第五代。第一代的CAR只有一个激活域CD3ζ，无胞内共刺激信号；第二代和第三代CAR在胞内信号域上有所完善，各新增1-2个胞内信号域CD28或\/和4-1BB（CD137）；第四代的CAR又引入了促炎症细胞因子如IL-12、IL-15等；第五代的CAR则是在第二代的基础上，新增了激活其它信号通路的共刺激结构域，包括IL-2Rβ和STAT3\/5结合基序结构域，提供了抗原依赖的细胞因子信号。<\/p>
CAR载体的发展<\/p>
CAR载体不断完善的原因：第一代的CAR虽然其通过抗原结合区能够定位肿瘤细胞，同时信号域中的CD3ζ能够激活T细胞，但由于缺乏共刺激信号，无法保证T细胞的持续扩增，抗肿瘤效果较弱，不具备大规模消灭肿瘤细胞的能力，所以第二代和第三代CAR的研发主要集中在共刺激分子上，研究者通过添加共刺激域使其能够在体内存活时间更长，增强其增殖能力，同时提升其消灭肿瘤细胞的能力。第四代CAR则克服了肿瘤免疫微环境的抑制，通过修饰肿瘤微环境募集并活化其他免疫细胞进行免疫反应，进一步增强对肿瘤的杀伤作用；而第五代CAR能同时触发激活域、共刺激域和细胞因子三种信号，已被证明在血液瘤和实体瘤模型中能显著增强T细胞的增殖、生存和抗肿瘤活性。由于第二代技术相对较为成熟，包括已上市两款的CAR-T药物（诺华的KYMRIAH和吉利德的YESCARTA）以及目前在研产品，大多均使用第二代CAR-T技术。<\/p>
CART靶点选择<\/p>
CAR-T的肿瘤抗原主要包含两大类，一类是肿瘤特异性的抗原，一类是肿瘤相关抗原。肿瘤特异性抗原只在肿瘤细胞中表达，因此是CAR-T的理想靶点，然而这种抗原在肿瘤表面的表达量非常低，限制了CAR-T疗法的应用。因此，目前CAR-T疗法主要是以肿瘤相关抗原作为靶点进行的研究，这些肿瘤相关抗原在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中低表达，如CD19，CD20，CD30等都是目前研究非常广泛的靶点。CD19是正常和恶性B淋巴细胞特异性表面蛋白，在B细胞的发育、增殖和分化以及恶性转化中发挥重要作用，因在B淋巴细胞表达的特异性和B淋巴系统恶性肿瘤表达的广泛性，使CD19成为CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。<\/p>
维真生物致力于基因与细胞治疗临床前基因表达载体的构建与改造，目前已经研发并推出一系列CAR-T系列产品，包含CD19CAR-T载体\/慢病毒，专为悬浮细胞研发的慢病毒转导增强剂LVTE，以及杀伤实验用靶细胞K562-CD19-GFP等等，除了以上产品以外，维真还可以为客户提供CART肿瘤免疫服务，只需您提供相应的靶点和scfv序列，我们即可为您构建靶向该靶点的CAR-T载体、慢病毒和杀伤靶细胞，并能助您完成CAR-T细胞的杀伤功能的体外验证，让您的基因\/细胞治疗临床前研究更加快速与顺利！<\/p>
叶宸说：需要什么？肖九轻说：我需要一个偏僻的地方，做成实验室，还早一些活的小白鼠、兔子要确认它们没有任何疾病，我要拿它们做实验，直到实验成功，我才能把药拿到人身上做临床治疗，不然会死人的。叶宸说：有什么需要我帮忙的吗？肖九轻说：没有，其他的我自己可以搞定，不过我可能一个月或者两三个月都见不到人，希望你体谅。叶宸说：不行，一个月最少回家一次。肖九轻说：我尽量，你也可以忙你自己的了，我知道，程老之前找过你，他想让你回京去研究所工作，可是被你拒绝了，我不知道你因为什么？但我觉得，你可以为你自己的梦想努力，我也可以为我自己的人生做点贡献？叶宸拉住她抱在怀里，拉着她的手，看着她说：如果我进了研究所，可能一两个月，甚至半年一年都见不到人，你也可以接受？<\/p>
肖九轻言：为什么不能接受？叶宸说：可是很多人不能，她们会忍受不了寂寞和孤独，就？肖九轻说：那是别人，我不会。叶宸说：可如果你怀孕了，一个人吃饭，一个人睡觉，一个人洗衣做饭，什么都要一个人做，可能，可能生孩子的时候也只能一个人去，这样的日子，你能承受吗？肖九轻挣开他的手，搂着他的脖子，说：可能到时候会很想你，但我可以偷偷的去看你啊！或者，我去照顾你的衣食起居怎么样？叶宸看着她激动的说：你真的愿意照顾我的衣食起居？肖九轻说：可以。叶宸说：你可答应了，那明天就出发回京，以后我们就不回来了，说完松开她，走到床边穿衣服。肖九轻看着他激动不已的样子，露出了笑容，坐在椅子上，拿出纸笔开始写…………叶宸穿好衣服，看着她坐着不动，走到她面前说：你不会是骗我的，你怎么不收拾衣服？肖九轻说：你帮我收拾，我给齐院长写一些东西，我就要走了，答应他要教一下医院的，还没做到，只能给他留点收手术笔记。<\/p>
叶宸说：那你写，我帮你收拾，说完向外走去。叶宸来到隔壁，老徐几人走出来，看着他说：叶工。叶宸说：收拾一下，我门马上回京。老聂说：是有什么事吗？叶宸说：好嗯！买最近的车票。老徐说：是，说完跟老徐对视一眼向外走去。叶宸回到房间，拿出行李箱开始收拾衣服…………走到阳台收拾衣服的时候，看着手里的内裤，转身看着肖九轻说：这衣服还有没有？肖九轻说：有，专门给你准备的，说完继续写…………叶宸收拾完看着她还在衣服，说：这鱼不吃浪费了。肖九轻说：没事，送给别人好了。叶宸说：不行，要不都做了？肖九轻说：你吃的完吗？叶宸说：可以带着路上吃。肖九轻说：随便你吧！说完放下笔，起身向厨房走去，拿出鱼开始杀…………叶宸看着桌子上的四条鱼，开心的不得了，拿出饭盒开始装…………<\/p>
老徐跟老聂走过来敲门，肖九轻走过去开门，老聂说：票我们已经买好了，晚上九点半的。肖九轻说：好，那你们回去吃点东西，我吃完出发。老聂说：是，说完转身离开。老徐说：顾医生，你做的什么好吃的，这么香？肖九轻说：松鼠桂鱼，你们如果想吃的花，我…。叶宸走过来说：没有，那都是给我做的，你们可以回去了，说完砰的一下关上门。肖九轻说：别这样，他们你一直帮你忙前忙后，吃一条鱼也没什么大问题，要不！叶宸说：不行，说完拉着她走到桌前坐下，说：吃饭，说完拿起筷子吃。老徐一步三回头的看了一眼关着的门，说：真香！就是叶少太小气了，以前不这样的。老聂说：以前他还不吃东西呢！没吃都靠打葡萄糖或者吃糖缓解，你看这一个多月，明显看着他胖起来，都是顾医生养的好。<\/p>
老徐说：我媳妇给我写信了，说她收到饼干了，我女儿特别喜欢，我还想着让顾医生再做点，可惜没机会了。老聂说：回京以后，我们再给她做个土窖，再给我们做点好了。老徐笑着说：这个办法可以，说完两个人回去收拾行李…………宋国安三人回到了宋家的屋子里，三人走进去，坐在沙发上的几人全部站起来，周兰兰走进来，就看到了坐在一沙发上一个穿着红色毛衣的女人，女人梳着两条大辫子，个女人，找的三个小混混，先欺负自己，又把她卖到山沟沟里的人，没想到这么快就见面了，还真是缘分呢？那个女同志看着站在宋国安身边的周兰兰，上前挽住他的胳膊，说：表哥，她是谁啊！?沙发上站起来的中年男人，说：她是顾医生？宋二伯说：大哥，她不是顾医生，她叫周兰兰，她知道刘素的下落，我们准备让刘素给爸治病。大哥说：你没去找顾医生？<\/p>
宋二伯走到一旁坐下，说：去找了，顾医生……宋国安说：晓彤，你带她去洗漱一下，我们马上就要出发。另外一个年轻的女同志说：知道了，哥，说完看着周兰兰说：走吧！周兰兰笑着说：好，说完跟着她上楼。之前说话的那个女同志说：晓彤，我跟你一起去，说完上前挽住晓彤的胳膊。女同志看着周兰兰说：你好，我叫何映红，你叫什么？周兰兰微笑着说：我叫周兰兰。何映红说：你跟表哥是怎么认识的？周兰兰说：我之前在机械厂的医院上班，跟同事去看电影认识的。何映红说：你跟他去看电影？周兰兰说：不是我，我不知道跟谁。何映红说：那你们以后还见过面吗？周兰兰说：没有，今天是第二次见面，也是因为有事。何映红恶狠狠的看着她说：最好如此。宋晓彤走到房里给她拿了一套衣服说：给。周兰兰接过衣服说：谢谢，说完拿着衣服向洗漱间走去。<\/p>
等周兰兰走出来，宋晓彤跟何映红看着大变样的周兰兰都惊讶了，宋晓彤看着她说：周同志，你长的真好看。一旁的何映红看着她这样嫉妒的不行，说：也就那样，走了，说完拉着宋晓彤下楼，周兰兰看着何映红都背影露出了一个意味深长的笑容。三人下楼，宋国安看着周兰兰的样子，也惊艳了一下，不过就是一下就恢复正常了，说：爸，大伯，二伯，我们走了。大伯说：去吧！宋国安说：好，说完看着周兰兰说：你现在这里等一下，我去收拾一下衣服。周兰兰说：好，说完宋国安转身上楼。何映红说：大舅舅，二舅舅，三舅舅，表哥她们要去哪？大伯说：去黑省。何映红说：她们两个人一起去？大伯说：嗯！有什么问题吗？何映红说：孤男寡女的不合适吧！不如我也去。坐在旁边的一个中年女人看着她说：胡闹，他们是去办重要的事，不是去玩。<\/p>
坐在一旁的男人说：映红说的对，孤男寡女的确实不合适，这样，国庆，你跟着去。坐在一旁年轻的男人说：三叔，你别害我。大伯说：去吧！就当去玩了。年轻男孩说：知道了，爸，我去收拾东西，说完上楼。大伯看着周兰兰说：我觉得映红说的对，你们两个孤男寡女的在一起确实不合适，国庆她十五岁了，有什么事比较方便。何映红看着周兰兰露出得意的笑容。周兰兰怎么会不知道他们的想法，无非是觉得怕她勾引宋国安？可惜就算跟着又怎么样？她一定会很宋国安在一起，过上好日子，但面上得体的笑着去：您说的是。何映红得妈妈说：大哥，之前跟华家说好的事还能成吗？大伯说：成不了了。女人说：那你们有合适的人选吗？宋二伯说：我觉得凌家芸那丫头不错，虽然她只是陆家的亲戚，可她是医生，身后还有陆家和凌家，对国安来说也不错。宋国安的爸说：我也觉得不错，就不知道凌家那边的态度…………<\/p>
半个小时后，两人拎着行李下楼，宋国安看着沙发上的几人，说：我们走了。大伯说：走吧！休息安全。宋国安说：知道，说完转身离开。另外一边，肖九轻看着叶宸说：我应该去跟齐院长打个招呼。叶宸说：不用，我会让叶青他们跟他说的，她们晚一点出发，走吧！肖九轻说：好，说完拎着行李向外走去。肖九轻回头看了一眼，叶宸说：怎么了？肖九轻说：有点舍不得！虽然才住了一个月，可这已经算是我的家了。叶宸说：放心，这个房子已经是我们的了，以后想回来，还可以回来。肖九轻看着他说：真的吗？叶宸看着她开心的样子，拉着她的手说：真的！肖九轻说：那就好，走吧！说完两个人十指紧扣的离开了。肖九轻说：我的自行车。叶宸说，我让叶青给你锁在屋子里，不会丢的。肖九轻说：要是能带走就好了。叶宸说：那我让叶青给你寄走。肖九轻说：好呀！<\/p>
几人来到车站，不知道是不是冤家路窄，肖九轻竟然在候车室看到了周兰兰和宋国安。周兰兰一直盯着肖九轻旁边的叶宸，说：他看起来气色这么好，一点也不像快马上死的样子，难道是回光返照？越想越觉得有可能，若是自己救了他，是不是就攀上叶家这颗大树了，想到这里，起身向她们走去。宋国安看着周兰兰起身问道：周同志，你这是？周兰兰说：我看到了顾医生。宋国安说：顾医生，她怎么在这？周兰兰说：不知道，说完走过去。肖九轻不想看到她们，周兰兰说：顾医生，叶工，你们这是？肖九轻说：回家办婚礼，顺便过年，你们也是？周兰兰被肖九轻的话一下子给噎住了。宋国安说：你就说顾医生？肖九轻冷着脸说：如果你说的是机械厂医院的顾医生，那我就是，其他的我就不知道了。宋国安说：顾医生你走了，我爷爷的病？肖九轻说：你爷爷不是有医生治疗吗？不需要我，我们的车来了，再见，说完拉着叶宸上车。<\/p>
宋国安说：我们也上车吧！周看看说：好，说完三人跟着一起上车。因为是卧铺车厢，人不是很多，叶宸她们上去，老徐他们跟在后面，挡住了周看看跟宋国安。叶宸拉着肖九轻走到位子上坐下，靠在椅子上，看向窗外，叶宸说：你不高兴？肖九轻说：不想见过她们，一见到她们准备好事。叶宸说：离他们远点就好了。肖九轻说：嗯！叶宸拿出热水袋递给她说：暖暖，免得肚子受凉。肖九轻说：嗯！说完接过热水袋塞进衣服里。旁边站着的一个大姐看着肖九轻说：女同志，他是你男人？肖九轻笑着说道：是。大姐笑着说道：眼光不错，找的男人知道疼媳妇，不像我家男人，油罐子倒了都不带扶一下的。肖九轻笑着说道：他是挺好的，可勤快了，洗衣服做饭，所有的家务事都是他干的。大姐说：这么好，命真好。肖九轻说：我也这么觉得，说完闭上眼睛睡觉。<\/p>
等肖九轻再次醒来的时候，已经到了清晨，睁开眼睛，看着周围的人，叶宸看着说：饿了没？肖九轻说：还好，你饿了？叶宸说：嗯！肖九轻从书包里拿出一个苹果递给他说：吃吧！叶宸说：我不喜欢吃这个。肖九轻又从书包里掏出一包饼干说：吃这个吧！说完递给他。叶宸笑着说：好，说完接过饼干吃起来。肖九轻又拿出一包递给老徐他们说：你们也吃。老徐笑着说：谢谢顾医生。肖九轻说：不要叫我顾医生了，在外面叫我顾同志，或者小顾就好，你们年龄比我大。老徐笑着说：行，我们就叫你顾同志，顾同志，你回京以后，还做不做饼干？到时候我们再给你做土窖。肖九轻笑着说道：好，到时候多做点，给你们一些，老徐笑着说：好，那就先谢谢顾医生了。斜对面的老者看着叶宸手里的饼干说：这是你自己做的？肖九轻笑着说道：嗯！闲着无聊做出来的，你也尝尝，说完递给他一包。<\/p>
老者接过饼干笑着说道：那就谢谢你这个小同志了，说完打开纸包，看着小熊模型的饼干，拿起来吃了一块，看着肖九轻同志说：你的手艺可以啊！这比那些外汇商场卖的还好吃，我想跟你商量个事儿，我是京城友谊商城的采购主任陈家明，你愿意把你的饼干放到我店里卖吗？你放心，不会让你吃亏。肖九轻说：我可以考虑一下。老者拿出纸笔写了一串数字钱：这是我的电话号码。肖九轻接过纸条说：好，说完放在口袋里。一旁的大姐看着肖九轻的饼干咽了咽口水，肖九轻拿出一小包饼干递给她说：大姐也尝尝。大姐接过来笑着说：谢谢你，妹子，说完接过如打开就吃。坐在后排的一个孩子说：妈妈，我要吃饼干，好香。女人说：吃什么吃？好饼干谁会想着分给别人，说不定是放过期的饼干，吃了会拉肚子的。<\/p>